导致关节软骨病理性钙化的元凶找到了

近日，空军军医大学口腔医院焦凯副教授团队的一项研究揭示了自噬型钙化囊泡启动骨关节病软骨病理性钙化的核心机制，并发现利用组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂可阻断自噬型钙化囊泡的释放，实现骨关节病软骨病理性钙化及退变的逆转。这一发现为临床预防及阻断骨关节病进展提供了新策略，也为动脉粥样硬化、异位骨化等病理钙化疾病发病机制的认识和临床防治策略的研发提供了新思路。相关论文发表于国际学术期刊《科学进展》上。

自噬型钙化囊泡对软骨钙化起关键作用

关节软骨渐进性退变是骨关节病最主要的病理改变。大量临床及基础研究显示，软骨病理性钙化是导致骨关节病软骨退变的关键致病机制之一。

软骨病理性钙化通过诱导软骨细胞表型改变，最终呈现出一种病理状态。这些病态的软骨细胞通过有丝分裂增加自身数量，并通过分泌炎症因子、降解软骨基质引发组织炎症，最终发生凋亡。凋亡小体在吸收钙离子后又会成为新的病理性矿化结晶，循环往复，致使软骨退变加重、剥脱。这会使病情恶化，并最终导致相关的关节功能障碍。

“因此，骨关节病软骨病理性钙化是导致骨关节病软骨退变致病过程的关键环节。此前它的分子机制尚不清楚，这是我们这项工作的主要着力点和突破口。”焦凯说。

记者了解到，在这项研究中，焦凯团队通过构建大鼠颞下颌关节骨关节病模型，首次发现骨关节病早期关节软骨即可出现病理性钙化，随病程延长软骨钙化程度加重，且软骨退变区有大量钙化囊泡，该囊泡表达细胞自噬标记分子——微管相关蛋白I轻链3（LC3）。骨关节病软骨细胞内LC3阳性钙化囊泡（自噬型钙化囊泡）显著增多，它与溶酶体结合受阻，以细胞外囊泡形式释放到软骨基质中，可介导II型胶原钙化。

“进一步研究发现，抑制细胞自噬则可显著阻断上述钙化活动。因此，自噬型钙化囊泡在骨关节病软骨病理性钙化中起到了核心关键作用。”焦凯说。

恢复软骨细胞微管稳态可逆转钙化

“我们的研究揭示了HDAC6所介导的α-微管蛋白去乙酰化及微管失稳态，是自噬型钙化囊泡与溶酶体结合受阻，并释放至细胞外的主要机制。通过体内抑制HDAC6功能，就可以恢复软骨细胞微管稳态，通过阻断自噬型钙化囊泡的释放，实现骨关节病软骨病理性钙化及退变的逆转。”焦凯解释道。

关节腔药物注射是临床上缓解骨关节病患者疼痛症状的常用治疗手段。焦凯团队创新性地使用了大鼠颞下颌关节腔注射技术，证明在大鼠体内抑制HDCA6功能，可以实现骨关节病软骨病理性钙化及退变的逆转。

“因此，这项研究既发现了一个新的药物靶点，又证明了颞下颌关节腔注射技术治疗由骨关节病软骨病理性钙化引发的骨关节病软骨退变的可行性。”他说。

除骨关节病软骨病理性钙化外，动脉粥样硬化、心脏瓣膜钙化及异位骨化等多种疾病分别存在着血管、肌肉及韧带等软组织的病理性钙化，这些疾病不仅严重影响机体功能，甚至危害生命。

记者了解到，该研究成果为以阻断自噬型钙化囊泡释放为靶点，治疗上述多种病理性钙化疾病开辟了全新研究领域。此外，该团队目前正在开展利用自噬型钙化囊泡钙化肿瘤细胞，阻断肿瘤转移的应用基础研究。张 强